Humphrey al college giocò a football a Oklahoma. Fu scelto nel corso del secondo giro (63º assoluto) del Draft NFL 2021 dai Kansas City Chiefs.[1] Debuttò come professionista partendo come titolare nella gara del primo turno contro i Cleveland Browns. A fine stagione inserito nella formazione ideale dei rookie dalla Pro Football Writers Association dopo avere disputato tutte le 17 partite come titolare.[2]
Il 22 agosto 2024 Humphrey firmò un rinnovo contrattuale quadriennale del valore di 72 milioni di dollari che lo rese il centro più pagato della lega.[5]